畢業於淡江大學法國語文學系，2002年首部電影【藍色大門】不但開啟她的演員生涯，並廣受歡迎。一直以其清秀氣質在華人地區佔有獨特的位置，是許多導演想要合作的台灣新生代女演員。2007年以【不能說的祕密】與偶像藝人周杰倫首次合作，票房居台灣近10年來的最高票房的台灣本土電影。2008年參與鐘孟泓導演的電影【停車】，獲選坎城影展「一種注目」單元，為年度唯一參加坎城影展的台灣電影。2012年以電影【女朋友。男朋友】獲第49屆金馬獎最佳女主角、第55屆亞太影展最佳女主角獎，以及第7屆亞洲電影大獎最佳女主角提名。2013年，以電影【聖誕玫瑰】獲第50屆金馬獎最佳女主角獎提名。2014年，桂綸鎂再以【白日焰火】入圍第51屆金馬獎最佳女主角。